Trisomie 21: Ein Hormon eröffnet neue Behandlungswege

Menschen mit Trisomie 21 haben sehr schwächende kognitive Beeinträchtigungen. Eine Pilotstudie, deren Ergebnisse in der Zeitschrift Science veröffentlicht wurden, zeigt die wichtige Rolle, die ein Hormon, GnRH, bei diesen Wahrnehmungsproblemen spielt. Vincent Prévot, Neuroendokrinologe am Inserm, und Nelly Pitteloud, Endokrinologin an der Universität Lausanne, leiteten diese Forschung, die neue therapeutische Wege eröffnen könnte. 

Das Gespräch: Was ist GnRH, das Hormon, das im Mittelpunkt Ihrer Forschung steht?

Vincent Prevot: La Gonadotropin-Releasing-Hormon, oder GnRH, ist das wichtigste Fortpflanzungshormon bei allen Säugetieren, einschließlich Menschen. Aber seine Rolle endet hier nicht.

Es ist ein Neurohormon, also ein Hormon, das von bestimmten Nervenzellen, den GnRH-Neuronen, ausgeschüttet wird. Anders als andere Nervenzellen entstehen diese nicht im Gehirn, sondern in der Nasenhöhle. Sie wandern dann während der Embryonalbildung in die Gehirnregionen. In Menschen, es gibt ungefähr 10, was sehr wenige sind (es wird geschätzt, dass das menschliche Gehirn etwa hundert Milliarden Neuronen hat, Anm. d. Red.).

Während der Entwicklung besiedeln GnRH-Neuronen das Gehirn. Einige halten auf der Ebene des Riechkolbens an, andere wandern in bestimmte Regionen der Hirnrinde. Etwa 2000 wandern in den Hypothalamus ein.

Obwohl nur wenige und über das Gehirn verstreut, arbeiten GnRH-Neuronen auf koordinierte Weise, um GnRH-„Impulse“ abzusondern. Diese Hormonspitzen werden von der Hypophyse als ebenso viele aktivierende Signale wahrgenommen. Als Reaktion darauf sondert diese Drüse andere Hormone, sogenannte Gonadotropine, wie LH (luteinisierendes Hormon, luteinisierendes Hormon) ab, die auf die Keimdrüsen (Eierstöcke und Hoden) einwirken und deren Wachstum und die Produktion von Gameten fördern.

Über diese zentrale Rolle bei sexuellen Funktionen hinaus wurde auch eine Verbindung zwischen GnRH-Neuronen und Geruchssinn hergestellt. Tatsächlich tritt bei manchen Menschen die Migration von GnRH-Neuronen nicht auf. Wir beobachten dann nicht nur das Ausbleiben der Pubertät, sondern auch eine Anosmie, also eine Unfähigkeit, Gerüche wahrzunehmen.

Über diese beiden bereits bekannten Funktionen hinaus zeigte unsere Arbeit zum ersten Mal die Bedeutung von GnRH in einem anderen Bereich: der Kognition.

Durch die Gabe von GnRH an Menschen mit Down-Syndrom in einer kleinen „offenen“ klinischen Pilotstudie (Teilnehmer und Mitglieder des klinischen Teams wissen, dass sie das Medikament erhalten und kein Placebo verabreicht wird) haben wir tatsächlich eine Verbesserung ihrer kognitiven Fähigkeiten festgestellt. Diese Ergebnisse bestätigen, was wir in einem Tiermodell dieses Zustands, nämlich bei Mäusen, beobachtet hatten.

TC: Warum haben Sie sich entschieden, sich im Zusammenhang mit Trisomie 21 mit diesem Hormon zu beschäftigen?

PV: Wir wussten, dass bei Trisomie 21 die klinischen Merkmale der Krankheit, also ihre Manifestation, zum Zeitpunkt der Pubertät verstärkt werden. Patienten mit Down-Syndrom sind in ihrer frühen Kindheit in der Lage, Gerüche wahrzunehmen. Allerdings verlieren sie diese Fähigkeit in der Pubertät recht schnell.

Wenn die Lernfähigkeit von Kindern mit Down-Syndrom vor der Pubertät ungefähr denen anderer Kinder entspricht, verschlechtern sich ihre kognitiven Störungen in diesem Lebensabschnitt oder kurz danach.

Ein zweiter Grund veranlasste uns, uns mit Trisomie 21 zu beschäftigen: Wir wussten, dass der GnRH-Promotor (der Teil der DNA, der das Expressionsniveau steuert) von verschiedenen microRNAs abhängig ist, die sich auf dem Chromosom 21 befinden und in diesem Zustand in dreifacher Ausfertigung vorhanden sind. Auch das haben wir bereits gezeigt Einige dieser microRNAs spielten eine grundlegende Rolle bei der Kontrolle des GnRH-Promotors nach der Geburt.

Wenn dieser „Schalter“ nicht mehr richtig funktioniert, werden Personen einen GnRH-Mangel haben. Das passiert vielleicht bei Patienten mit Down-Syndrom: Die Tatsache, dass die Gene, die für diese Kontroll-Mikro-RNAs kodieren, in 21 Kopien vorliegen, könnte die GnRH-Neuronen stören.

Um diese Hypothesen zu überprüfen, untersuchten wir zunächst die Wirkungen von GnRH in einem Mausmodell mit Down-Syndrom, das die Wirkungen des Down-Syndroms beim Menschen nachahmt. Diese Nagetiere weisen insbesondere Probleme des Geruchssinns und der verminderten Wahrnehmung im Erwachsenenalter auf.

Wir verabreichten diesen Modellmäusen GnRH in Dosen und unter Bedingungen (Puls), die denen nahe kommen, die bei wilden (gesunden) Mäusen auftreten. Ergebnis: Die einfache Tatsache, bei diesen Tieren eine normale GnRH-Produktionsrate wiederherzustellen, führte zu einer Verbesserung ihrer olfaktorischen und kognitiven Leistung. Diese Erfahrung war der Schlüssel zum Einzug in die Klinik, also in den Menschen.

TC: Dieser Übergang geschah sehr schnell. Liegt es daran, dass GnRH bereits bei anderen Indikationen zur Behandlung eingesetzt wurde?

Nelly Pitteloud: In der Tat. GnRH wird üblicherweise von reproduktiven Endokrinologen verabreicht, um die Fruchtbarkeit bei Patienten wiederherzustellen, die einen angeborenen Mangel an diesem Hormon aufweisen. Dies sind Behandlungen, mit denen wir viel Erfahrung haben: Wir wissen, dass sie gut verträglich sind, wenig Nebenwirkungen haben, keine Toxizitätsprobleme aufwerfen usw.

Angesichts dieser Elemente erhielten wir in weniger als einem Jahr grünes Licht von der Ethikkommission. Nach dieser Genehmigung begannen wir mit der Rekrutierung von Patienten. Wir haben die Studie sofort für Männer und Frauen geöffnet, aber wir hatten keine Patientenanträge, die die Einschlusskriterien erfüllten (insbesondere weil die Befragten nicht hormonbehandelt sein mussten). Unsere Arbeit konzentrierte sich daher nur auf Männer im Alter von 20 bis 50 Jahren (insgesamt sieben).

Die Idee war, GnRH nach Methoden zu verabreichen, die das nachahmen, was bei Personen ohne Down-Syndrom passiert, und dann alle Veränderungen mit einem kognitiven Test zu messen (der MoCA-Test, Montreal Cognitive Assessment, ausgewählt, weil er kurz und für Menschen mit intellektuellen und kognitiven Fähigkeiten geeignet ist Aufmerksamkeitsdefizit) und funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT)-Untersuchungen, die vor und nach einer 6-monatigen Behandlung durchgeführt wurden.

Warum fMRT? Weil wir wissen, dass es in der Bevölkerung ohne Down-Syndrom im Ruhezustand Verbindungen zwischen den visuellen Bereichen im hinteren Teil des Gehirns und dem sensomotorischen Kortex gibt, der weiter vorne liegt. Doch bei Patienten mit Trisomie 21 sind diese Verbindungen verändert: Manche sind minimal, andere zu wichtig.

Konkret wurden die Teilnehmer mit einem Pod (Reservoir bestehend aus einer kleinen Kanüle, die unter die Haut geführt wird) ausgestattet, ähnlich dem, das zur Verabreichung von Insulin an Diabetiker verwendet wird, aber GnRH enthält. Die Verabreichung des Neurohormons erfolgt über einen "Manager", eine Art Computer, der zwischen zweistündigen Pausen den Befehl sendet, die erforderliche Menge an GnRH zu spritzen (anders als bei anderen Schoten Diabetiker, die kontinuierlich Insulin ausschütten). Nach sechs Monaten Behandlung wurde die kognitive Leistungsfähigkeit erneut getestet, ein neues MRT durchgeführt und die Daten mit denen vor der Behandlung verglichen.

TC: Was haben Ihre Ergebnisse gezeigt?

NP: Vor allem, dass die Behandlung gut vertragen wurde, ohne Nebenwirkungen.

Nach sechs Monaten sahen wir Verbesserungen in den Ergebnissen des zweiten kognitiven Tests. Wir haben diese ersten Daten jedoch mit Vorsicht erhalten, da unsere Studie keinen „randomisierten“ Kontrollarm enthält.

Es sollte beachtet werden, dass klinische Studien Verzerrungen unterliegen können. Man kann sich zum Beispiel vorstellen, dass die Menschen, die sich um die Patienten kümmern und wollen, dass die Behandlung wirkt, unbewusst die Ergebnisse beeinflussen, oder dass die Patienten, die wissen, dass sie eine Behandlung bekommen, dem Placebo-Effekt unterliegen können. Oder auch, wenn sie nach 6 Monaten zum zweiten kognitiven Test zurückkehren, kann die Tatsache, dass sie das klinische Team und die Orte kennen, sie beruhigen; weniger gestresst als beim ersten Mal, erhalten sie möglicherweise bessere Testergebnisse, die nichts mit der Behandlung zu tun haben.

Um diese Verzerrungen zu reduzieren, verwendet die klinische Forschung sogenannte „randomisierte“ Studien. Die Teilnehmer werden per Los in zwei Gruppen (wir sprechen von „Waffen“) eingeteilt. In einem erhalten sie das Medikament, in dem anderen ein Placebo. Wenn es Verzerrungen in der Studie gibt, werden sie in beiden Armen gefunden.

Die Daten der funktionellen Magnetresonanztomographie erwiesen sich jedoch als konsistent mit diesen ersten Ergebnissen: Die Neuroradiologen, die sie analysierten, hatten dies noch nie gesehen. In diesem Moment dachten wir, dass tatsächlich etwas passiert.

Tatsächlich zeigten sechs der sieben Patienten eine Verbesserung ihrer kognitiven Fähigkeiten um etwa 10 bis 30 %. Ihre 3D-Darstellung hatte sich verbessert, ebenso ihre Fähigkeit, Anweisungen zu verstehen, und ihre Aufmerksamkeit. Die beobachtete Diskrepanz in den Ergebnissen ließ sich insbesondere dadurch erklären, dass die kognitiven Leistungen der Patienten anfänglich sehr unterschiedlich waren.

Es wurde jedoch keine Verbesserung ihres Geruchssinns beobachtet. Dieser Punkt ist jedoch bei Patienten mit geistiger Behinderung nur schwer zu beurteilen.

Die MRTs zeigten auch, dass einige Verbindungen wiederhergestellt worden waren, insbesondere in den visuellen Bereichen und im sensomotorischen Kortex. Die neue zerebrale „Kartierung“, die nach der Behandlung erhalten wurde, erwies sich als näher an der von nicht-trisomischen Probanden 21. Dies entspricht gut den beobachteten klinischen Verbesserungen. Interessanterweise wurden diese Veränderungen auch bei der Person beobachtet, deren kognitiver Test sich nicht signifikant verbesserte.

TC: Wissen wir, was nach dem Absetzen der Behandlung passiert?

NP: Nein, das wissen wir noch nicht. Bisher haben nur drei Patienten ihre 6 Monate ohne Behandlung abgeschlossen. Sie haben den kognitiven Test und das MRT erneut gemacht, aber wir werden die Analysen dieser neuen Daten erst in etwa 3 Monaten haben.

Allerdings kann man spekulieren, dass es wohl zu einem Rückgang kommen wird. Dies muss jedoch noch bestätigt werden.

TC: Eröffnen diese Ergebnisse einen neuen therapeutischen Weg, um das Leben von Patienten mit Down-Syndrom zu verbessern?

NP: Die Aussagen des Umfelds einiger Patienten scheinen eine Verbesserung ihrer Lebensqualität zu bezeugen. Aber so ermutigend diese Ergebnisse und Zeugnisse auch sind, es gibt noch viel zu tun, um diese Arbeit zu bestätigen.

Wir werden jetzt eine größere klinische Studie durchführen und 60 Teilnehmer rekrutieren (diese Zahl wurde von unseren Statistikern auf der Grundlage der Ergebnisse dieser ersten Pilotstudie ermittelt), einschließlich Frauen. Wichtig ist, dass diese neue Studie einen randomisierten Kontrollarm enthalten wird, sodass niemand weiß, wer GnRH und wer Placebo erhält, weder die Patienten noch die Mitglieder des klinischen Teams.

Lassen Sie uns klar sein: Wenn diese vorläufigen Ergebnisse vielversprechend erscheinen, müssen wir sehr vorsichtig bleiben. Das soll nicht heißen, dass GnRH die kognitiven Fähigkeiten von Menschen mit Trisomie 21 vollständig wiederherstellen könnte. Obwohl unsere Arbeit zeigt, dass GnRH eine Rolle bei der Kognition spielt, ist dieses Hormon bei weitem nicht der wesentliche Faktor im Menschen.

Als Beweis weist die überwiegende Mehrheit der Patienten ohne Down-Syndrom, die ein angeborenes Problem mit GnRH-Rezeptoren haben, im Allgemeinen keine geistige Behinderung auf. Dies deutet darauf hin, dass Kompensationsmechanismen existieren.

PV: Es versteht sich, dass es im Hinblick auf einen GnRH-Mangel zwei Szenarien gibt. Der Rezeptor für das Hormon ist möglicherweise schon früh im Leben überhaupt nicht vorhanden, beispielsweise bei Patienten mit angeborenen Erkrankungen. In diesem Fall passt sich das Gehirn wahrscheinlich an.

In anderen Fällen, wie z. B. Trisomie 21, funktioniert das GnRH-System ein Leben lang korrekt und beginnt dann zu versagen. Das Gehirn passt sich dann nicht an, was kognitive Probleme auslöst. GnRH scheint daher bei den Betroffenen eine wichtigere Rolle für die Kognition zu spielen als bei den Betroffenen mit einem angeborenen Mangel. Wir haben es bei anderen Arbeiten gesehen, bei Mäusen. Durch die Hemmung der Rezeptoren von GnRH-Neuronen bei normalen Mäusen, diese entwickeln kognitive und olfaktorische Mängel, die so ausgeprägt sind wie die von Down-Syndrom-Mäusen.

Es wird vermutet, dass diese Mechanismen auch bei der krankhaften Alterung des Gehirns oder sogar bei bestimmten neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit eine Rolle spielen könnten. Es wird daran gearbeitet, die Rolle von GnRH in diesen Szenarien zu klären.

Eines ist sicher: So wichtig dieses Neurohormon auch ist, es ist kein Wundermolekül, das die Kognition verbessert, wiederherstellt oder schützt, sondern ein wichtiges Teil eines komplexen hormonellen Puzzles. Diese Arbeit legt nahe, dass die Wiederherstellung des biologischen Rhythmus seiner Freisetzung, wie er bei gesunden Menschen besteht, bei Patienten mit Down-Syndrom die Mobilisierung ihrer kognitiven Reserven ermöglichen könnte.

Vincent Prevot, Forschungsdirektor für Neuroendokrinologie und Neurowissenschaften, Inserm et Nelly Pitteloud, Professor an der Universität Lausanne - Abteilungsleiter Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel am Centre hospitalier universitaire vaudois (ChuV), Universität von Lausanne

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